sabato 25 gennaio 2014

È possibile visualizzare in vivo le basi molecolari della memoria?

di Alberto Carrara, LC

Il 1° dicembre 2013 a Milano riassumevo in 3 ore di lezione alla Scuola Internazionale di Specializzazione con la Procedura Immaginativa (S.I.S.P.I.) i fondamenti e i principi teorici e pratici della cosiddetta “neurobioetica dellamemoria”.
Un’ottimo compendio è il volume Manipolare la memoria. Scienza ed etica della rimozione dei ricordi, di Andrea Lavazza e Silvia Inglese (Mondadori, Milano 2013) che raccomando vivamente.

Successivamente, proprio all’inizio di questo nuovo anno 2014, la ricerca neuroscientifica che mira a decifrare i fondamenti biologici della memoria sensibile umana ha riportato ulteriori sviluppi.

Venerdì 17 gennaio riassumevo su questo blog la ricerca pubblicata su Cell (vol. 156, 1-2; pp. 261-276, online 16 gennaio 2014) con il titolo: Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories, in cui si espiega il meccanismo d’azione di un nuovo possibile farmaco in grado di intervenire sulla “rimozione” dei ricordi traumatici.



Il 23 gennaio, invece, sul portale NeuroscienceNews.com è stata pubblicata con questo titolo emblematico: The Molecular Basis of Memory: Tracking mRNA in Brain Cells in Real Time, la notizia riguardante la pubblicazione online di due importanti lavori sulla prestigiosa rivista scientifica Science (23 gennaio 2014) che hanno a che fare con il processo di memorizzazione.

I ricercatori dell’Albert Einstein College of Medicine della Yeshiva University hanno pubblicato due lavori nei quali, attraverso tecniche innovative e all’avanguardia nell’ambito delle neuroimmagini (advanced imaging techniques) e delle biotecnologie applicate alla ricerca neuroscientifica, hanno fornito una sorta di “finestra su come il cervello produce le memorie” (provide a window into how the brain makes memories).

Gli articoli originali sono frutto del lavoro guidato da Robert H. Singer. Il primo intitolato Visualization of Dynamics of Single Endogenous mRNA Labeled in Live Mouse, è stato condotto dal gruppo di ricerca composto da: THye Yoon Park, Hyungsik Lim, Young J. Yoon, Antonia Follenzi, Chiso Nwokafor, Melissa Lopez-Jones, Xiuhua Meng e Robert H. Singer; mentre il secondo lavoro, intitolato Single Beta-actin mRNA Detection in Neurons Reveals a Mechanism for Regulating Its Translatability, porta le seguenti firme: Adina R. Buxbaum, Bin Wu e Robert H. Singer (Science, Published online January 23 2014: doi:10.1126/science.1239200 e doi:10.1126/science.1242939; Science 24 January 2014: Vol. 343, no. 6169, pp. 422-424, DOI: 10.1126/science.1239200; pp. 419-422 DOI: 10.1126/science.1242939).


Si può vedere il video intitolato: Watching molecules morph into memories frutto della ricerca del dottor Singer. Quello che si osserva è il movimento in tempo reale delle molecole di mRNA (RNA messaggero) tra cellule all’interno del tessuto neuronale.

Queste ricerche segnano un passo in più nel decifrare le basi molecolari e neuro-fisiologiche della formazione della memoria.

Ovviamente va ribadito che siamo ancora a livello del modello animale, più in concreto, la ricerca ha impiegato un vero e proprio tour de force biotecnologico mai realizzato prima nel quale un modello di topo prodotto nei laboratori dell’Albert Einstein College of Medicine è in grado di esprimere attraverso un marcatore fluorescente alcune molecole cruciali per l’espressione delle memorie. Attraverso un costrutto di ingegneria genetica (che fonde il gene per la fluorescenza della medusa, la GFP o gene per la green fluorescent protein con i geni di interesse per l’espressione della memoria) è stato possibile osservare fisicamente in tempo reale il flusso dei prodotti dell’espressione genica (mRNA, che poi andranno a produrre, a livello del reticolo endoplasmatico granuloso del Golgi, alcune proteine implicate nei processi di memorizzazione) coinvolti nel processo di memorizzazione.


In particolare, si tratta di mRNA per la sintesi della proteina β-actina (beta-actin protein), una proteina strutturale essenziale che si rinviene in notevole quantità nei neuroni cerebrali e viene considerata una molecola “chiave” nella formazione della memoria. Ovviamente ci si sta riferendo a neuroni di un’area cerebrale ben localizzata: l’ippocampo, struttura coinvolta nella formazione e nell’immagazzinamento delle memorie.

Il “razionale” di questi studi può venir brevemente riassunto nel modo seguente: i neuroni (le cellule principali del cervello) entrano in contatto l’uno con l’altro attraverso le sinapsi. Evidenze scientifiche hanno provato che una stimolazione neuronale ripetuta aumenta la “forza” della connessione sinaptica tra neuroni. La proteina β-actina sembra implicata in questo processo inducendo un cambiamento nella conformazione delle spine dendritiche. Le memorie si pensa che vengano codificate quando si stabiliscono connessioni sinaptiche stabili e durature (cioè “forti”) tra neuroni contigui.

Ecco la spiegazione originale in lingua inglese:

“Neurons come together at synapses, where slender dendritic “spines” of neurons grasp each other, much as the fingers of one hand bind those of the other. Evidence indicates that repeated neural stimulation increases the strength of synaptic connections by changing the shape of these interlocking dendrite “fingers.” Beta-actin protein appears to strengthen these synaptic connections by altering the shape of dendritic spines. Memories are thought to be encoded when stable, long-lasting synaptic connections form between neurons in contact with each other”.

Un riassunto delle ricerche estremamente affascinanti è quello che si trova su NeuroscienceNews.Com:

The first paper describes the work of Hye Yoon Park, Ph.D., a postdoctoral student in Dr. Singer’s lab at the time and now an instructor at Einstein. Her research was instrumental in developing the mice containing fluorescent beta-actin mRNA—a process that took about three years.
Dr. Park stimulated individual hippocampal neurons of the mouse and observed newly formed beta-actin mRNA molecules within 10 to 15 minutes, indicating that nerve stimulation had caused rapid transcription of the beta-actin gene. Further observations suggested that these beta-actin mRNA molecules continuously assemble and disassemble into large and small particles, respectively. These mRNA particles were seen traveling to their destinations in dendrites where beta-actin protein would be synthesized.

In the second paper, lead author and graduate student Adina Buxbaum of Dr. Singer’s lab showed that neurons may be unique among cells in how they control the synthesis of beta-actin protein.
“Having a long, attenuated structure means that neurons face a logistical problem,” said Dr. Singer. “Their beta-actin mRNA molecules must travel throughout the cell, but neurons need to control their mRNA so that it makes beta-actin protein only in certain regions at the base of dendritic spines.”

Ms. Buxbaum’s research revealed the novel mechanism by which brain neurons handle this challenge. She found that as soon as beta-actin mRNA molecules form in the nucleus of hippocampal neurons and travel out to the cytoplasm, the mRNAs are packaged into granules and so become inaccessible for making protein. She then saw that stimulating the neuron caused these granules to fall apart, so that mRNA molecules became unmasked and available for synthesizing beta-actin protein.
But that observation raised a question: How do neurons prevent these newly liberated mRNAs from making more beta-actin protein than is desirable? “Ms. Buxbaum made the remarkable observation that mRNA’s availability in neurons is a transient phenomenon,” said Dr. Singer. “She saw that after the mRNA molecules make beta-actin protein for just a few minutes, they suddenly repackage and once again become masked. In other words, the default condition for mRNA in neurons is to be packaged and inaccessible.”

These findings suggest that neurons have developed an ingenious strategy for controlling how memory-making proteins do their job. “This observation that neurons selectively activate protein synthesis and then shut it off fits perfectly with how we think memories are made,” said Dr. Singer. “Frequent stimulation of the neuron would make mRNA available in frequent, controlled bursts, causing beta-actin protein to accumulate precisely where it’s needed to strengthen the synapse.”

To gain further insight into memory’s molecular basis, the Singer lab is developing technologies for imaging neurons in the intact brains of living mice in collaboration with another Einstein faculty member in the same department, Vladislav Verkhusha, Ph.D. Since the hippocampus resides deep in the brain, they hope to develop infrared fluorescent proteins that emit light that can pass through tissue. Another possibility is a fiberoptic device that can be inserted into the brain to observe memory-making hippocampal neurons.

Un passo in avanti verso la comprensione delle basi neuro-fisiologiche della memoria è stato compiuto. Molto resta ancora da ricercare e diversi tasselli ancora da comporre per un quadro più completo e a 360°.

Buon lavoro ai numerosi ricercatori!

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