venerdì 25 aprile 2014

Schizofrenia e dualità sessuale

di Alberto Carrara, LC
Coordinatore del Gruppo di Neurobioetica (GdN)

Nel recente post di sabato 1° febbraio 2014, Riccardo intitolava: Schizofrenia: genetica, terapia ed esperienze dei pazienti. Muovendo le mosse dal film A Beautiful Mind, si descrive la complessità eziopatogenetica di questo disturbo psichiatrico. Lo stesso studioso italiano Silvano Arieti, uno dei maggiori ricercatori in materia del XX° secolo, nel suo libro classico Interpretazioni della Schizofrenia (Feltrinelli, Milano 1978) di ben 756 pagine, suddiviso in 45 capitoli, già nel ’78 affermava la difficoltà di definire questo disturbo.

La ricerca intitolata Gene-sex interactions in schizophrenia: focus on dopamine neurotransmission, pubblicata recentemente sulla prestigiosa rivista Frontiers in Behavioral Neuroscience, da Sean C. Godar del dipartimento di Farmacologia e Tossicologia della Scuola di Farmacia e da Marco Bortolato del Consortium for Translational Research on Aggression and Drug Abuse dell’Università del Kansas (USA), mette in luce il ruolo dell’interazione geni/differenza sessuale (meglio sarebbe definirla dualità o bipolarità complementare sessuale: femmina/maschio, antropologicamente parlando, meglio ancora: donna/uomo) nella schizofenia.

La ricerca, che si può scaricare interamente e gratuitamente QUI, è stata pubblicata online
La ricerca si può leggere e scaricare interamente e gratuitamente QUI ed è così citabile: Front Behav Neurosci. 2014; 8: 71; Published online Mar 6, 2014. doi:  10.3389/fnbeh.2014.00071.

Ecco un ulteriore apporto all'interno di quella che ho già denominato la "neurobioetica della differenza sessuale umana", meglio detta "bipolarità complementare sessuale umana".

Come riportano gli autori dello studio, la definizione diagnostica della schizofrenia, come sostiene sia il DSM-IV e il recentissimo DSM-5, si basa esclusivamente su indicatori sintomatici della patologia psichiatrica (The diagnostic definition of schizophrenia is only related to symptomatic descriptors), piuttosto che su biomarkers ed endofenotipi quantitativi (rather than biomarkers and quantitative endophenotypes). 

Il panorama attuale sulla schizofrenia apre la possibilità al fatto che la patologia possa esser dovuta ad un set di condizioni cliniche diverse le quali condividono un percorso conclusivo comune che rende ragione della manifestazione patognomonica della schizofrenia (This scenario raises the possibility that this disorder may actually correspond to an array of diverse clinical conditions which share a common “final pathway” accounting for the pathognomonic manifestations of schizophrenia).
Ecco un ulteriore apporto all’interno di quella che ho già denominato: la neurobioetica della differenza sessuale umana, meglio detta “bipolarità complementare sessuale umana”.

Ecco un ulteriore apporto all’interno di quella che ho già denominato: la neurobioetica della differenza sessuale umana, meglio detta “bipolarità complementare sessuale umana”.

Come riportano gli autori dello studio, la definizione diagnostica della schizofrenia, come sostiene, sia il
Il termine medico “patognomonico”, deriva dal sostantivo greco pathos, cioè, malattia e del verbo ghignosko, conoscere o riconoscere e si riferisce ad un sintomo così caratteristico da permettere la diagnosi certa di una determinata malattia (Enc. Treccani).

All’interno di questo contesto, una maggior compresione del ruolo del neurotrasmettitore dopamina (DA) nella schizofrenia può dare importanti effetti sia per una miglior classificazione nosografica di questa condizione psichiatrica, sia per sviluppare farmaci di nuova generazione per la sua terapia.


I risultati di questo importante studio indicano, come moltissime ricerche oggigiorno, che il ruolo della genetica relativa alla dualità sessuale donna/uomo, influenza, a livello ormonale, la struttura cerebrale umana (cervello di donna o cervello di uomo) che, a sua volta, ha un riflesso sul catabolismo dei neurotrasmettitori, come la dopamina (The findings summarized in this review indicate that, although the role of G×S interactions in schizophrenia is still inconclusive, sex hormones might affect brain substrates through a multilayered set of mechanisms, which appear to have a particular impact on the catabolic apparatus of DA).

Non è indifferente (e non lo può essere come ogni studente di medicina sa attraverso lo strudio di testi classici come il Gilbert, Developmental Biology, capitolo 17° Sex Determination, ad esempio), come, attraverso la progressiva espressione dei nostri geni durante l’embriogenesi e la morfogenesi, il genotipo femminile (XX) e maschile (XY), plasmino, anche attraverso ondate ormonali diversificate (donna/uomo), la struttura del nostro cervello.

Ecco allora che proprio per possedere sin dall’inizio un patrimonio genetico (cromosomico) peculiare, riflesso di una natura umana femminile o maschile, anche il nostro sistema nervoso e il cervello, in particolare, si strutturerà a seconda di questa bipolarità complementare.

Numerosi studi neuroscientifici, sia di condizioni patologiche, sia in soggetti ritenuti “sani”, stanno sempre più confermando queste evidenze, riflesso di una substrato ontologico peculiare che emerge nello sviluppo e continua ad emergere durante tutta la vita della persona umana che è e rimane sessuata (donna o uomo) in tutte le sue dimensioni costitutive.

Ripropongo sotto in lingua inglese, gli originali dell’introduzione e delle conclusioni di questo studio:Gene-sex interactions in schizophrenia: focus on dopamine neurotransmission:

Introduction
Schizophrenia is a chronic and severe neurodevelopmental disorder, characterized by a highly complex and heterogeneous set of perceptual, cognitive and emotional deficits (Breier, 1999; Rowley et al., 2001). According to the current diagnostic criteria, the pathognomonic manifestations in schizophrenia are clustered into three groups of symptoms: (1) positive symptoms, which encompass hallucinations and delusions; (2) negative symptoms, including flat affect, alogia, anhedonia and social deficits; and (3)cognitive symptoms, which reflect impairments of attention, memory, perception and thought. Converging evidence has revealed that the primary deficits in schizophrenia are likely mediated by dopamine (DA), in cooperation with other key neurotransmitters, such as glutamate, γ-aminobutyric acid (GABA) and serotonin. Nevertheless, the quest to understand the pathogenic mechanisms of schizophrenia has not yet led to a conclusive theory, and its pathophysiology remains frustratingly elusive.
A wealth of genetic data has identified a number of vulnerability factors that are not inherently pathological, but predispose an individual to develop schizophrenia in the presence of critical environment determinants. These findings have prompted a shift in the conceptual framework of schizophrenia, and underscored the importance of gene-environment (G×E) interactions in this disease (Van Os and Murray, 2008; Van Os et al., 2008, 2010; Van Os and Rutten, 2009).
Multiple lines of evidence have also highlighted that sex-related factors play a potentially important role in shaping the clinical trajectory of schizophrenia. Indeed, males have a higher risk for schizophrenia than females, with earlier age of onset and greater severity of negative and cognitive symptoms (Markham,2012). Based on these premises, it is possible to theorize the existence of specific gene × sex (G×S) interactions that may also contribute to schizophrenia pathogenesis.
Numerous preclinical studies support that the DAergic system is one of the key mediators of sex differences in schizophrenia (Bay-Richter et al., 2009; Arime et al., 2012; for a detailed presentation of this issue, see Sanchez et al., 2010); accordingly, genetic investigations point to a clear involvement of the key metabolic enzymes of DA, catechol-O-methyltransferase (COMT) and monoamine oxidase (MAO), in the underpinnings of G×S interactions in schizophrenia. In the present review, we will discuss how the emerging evidence on the genes encoding these enzymes and their interactions with sex-related factors may provide fundamental clues to unravel the essence of the biological bases of schizophrenia.

Concluding remarks
As mentioned above, the attempts to identify a genetic basis of schizophrenia have revealed a picture of extreme complexity and high heterogeneity of heritable bases. This view has gradually replaced our “genome-centric” perspective with a broader framework, in which genetic vulnerability is a piece of a much greater mosaic, consisting of complex interactions with environmental factors. In this perspective, sex hormones may also play a significant role in shaping the course of schizophrenia and modifying the developmental trajectory of the neurobiological alterations of DA and other neurotransmitter systems underpinning this disorder.
The findings summarized in this review indicate that, although the role of G×S interactions in schizophrenia is still inconclusive, sex hormones might affect brain substrates through a multilayered set of mechanisms, which appear to have a particular impact on the catabolic apparatus of DA.
The diagnostic definition of schizophrenia (as based on the DSM-IV and DSM-5) is only related to symptomatic descriptors, rather than biomarkers and quantitative endophenotypes. This scenario raises the possibility that this disorder may actually correspond to an array of diverse clinical conditions which share a common “final pathway” accounting for the pathognomonic manifestations of schizophrenia. Accordingly, a greater understanding of the role of DA neurotransmission in schizophrenia may have important repercussions also with respect to a better nosographic classification of this disorder.

The integration of preclinical research with neuroimaging and genetic studies will play a critical role in enabling us to identify central neurobiological networks that underpin gender-specific neurobehavioral endophenotypes of schizophrenia. Additionally, the contribution of these studies and a greater understanding of sex-dependent epigenetic mechanisms of transcriptional regulation will be fundamental to qualify premorbid signs and symptoms, and chart the developmental trajectory of psychosis in males and females.

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